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小埃论药
全球新冠肺炎治疗亟待突破,埃格林给出全新抗炎治疗途径
来源:埃格林 时间:Oct,2021 浏览次数:215次

国庆节日期间,一则关于默沙东的正研抗新冠肺炎口服药物Molnupiravir(莫奈拉韦,简称“莫药”)的消息令大家激动不已。特效药诞生了? 以后治新冠病毒就像现在治疗普通感冒一样吗? 新冠肺炎流行病离结束不远了吗?

 

然而,节日刚过,印度随即传来了该药对于中度新冠患者“没有显著疗效”的报道和信息,如同一瓢凉水浇在了我们头上。莫药带来的药物疗效,目前尚难定论。事实上,根据疫苗研发的十大技术路径和FDA批准的十个EUA产品,抗击疫情的每个环节都是组合拳。

 

目前,新冠肺炎的治疗已上升为各先进医药国家的战略问题, 埃格林医药抗炎新药EG-009A正在通过六点开发战略实现突破。为此,有媒体记者采访了深圳埃格林医药有限公司的CMO李长青博士,对于莫药这一新药带来的变化,聚焦“抗击新冠肺炎是需要 ‘组合拳’”这一话题,李长青博士进行了深入的解析。

 

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莫药适合人群、服用时间、还需确定的事件


莫药的疗效


可以确定的是,莫药的研发是人类抗击新冠肺炎病毒史上的一项重大进步。多个国家临床III期的试验分析发现,在775名患有轻度或中度新冠肺炎疾病、生病少于5 天、冠状病毒PCR检测呈阳性的患者中,服用莫奈拉韦的患者在随机分组后第29天住院或死亡率仅为7.3%,其药效令人满意。

 

然而,来自印度的最新临床研究结果表明, 莫奈拉韦对中度新冠疾病不是非常有效。印度药品监管机构内部专家委员会在其网站上披露,根据两家印度制药商(Aurobindo和MSN)已提交的中期临床试验数据显示,莫奈拉韦没有对中度新冠疾病患者展示出“显著疗效”,并要求其结束试验,尽管莫药已经对轻度新冠患者患者有效。

 

需要治疗的人数 (NNT) 是一种常用比较药物危害和益处的定量分析工具。作为一般经验法则,用于治疗症状的 NNT为5或以下通常被认为是可以接受的,在某些情况下甚至数字低于 10也可以勉强接受。然而莫药比较安慰剂的NNT为 15,即需要治疗15位患者才可以让一位患者或益。按照目前的结果,莫药比不过中和抗体的益处(NNT 为 7.6)。

 

莫药的作用机理和优势 


莫药成功的原因之一是其非常不同的干扰病毒复制的作用机制:病毒编码灾难。

 

莫药是在体内代谢时,会变成核糖核苷类似物。它假装是病毒与它们的RNA聚合酶一起使病毒酵素“误认”,导致病毒RNA在复制期间出错。大量的病毒突变意味着病毒无法自行组装, 导致“致死突变”(Lethal mutagenesis)让病毒复制失败并变异直至死亡,从而抑制病毒的增长。目前可以杀死病毒的抗病毒药物很少,莫药首次展示了对抑制呼吸道病毒有效的抑制作用, 可以阻止新冠肺炎的进展,是一项了不起的进步。

 

可以口服是莫药最大的优势。轻症患者不必为了注射而经常跑去医院,方便治疗、易普及, 且可供应量更大。相比单株抗体治疗,莫药的成本更低,莫药为期5天的疗程花费约为700美元,是单株抗体治疗的三分之一。默沙东已为其口服药申请FDA紧急授权。

 

莫药的潜在副作用

 

由于莫药本身机制理论为致死突变,在宿主DNA复制过程中,莫药的暴露可能会导致宿主DNA突变。然而默沙东在临床实验时特别设限,要求实验者在实验期间不能进行性行为或采用避孕措施,无法完全排除莫药导致畸胎、先天缺陷或致癌的可能。因此,潜在的脱靶效应需要进一步调查。默沙东表示,公司已对动物进行测试,没有发现基因变异。但莫药是否会对哺乳类动物细胞造成突变的影响,引起肿瘤或畸胎,还有待观察。

 

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表格1.新冠治疗药物图谱

 

 

抗击新冠肺炎的治疗上升为国家战略


近期,国家有关部委召开“关于新冠肺炎治疗药物研发进展情况座谈会”,从全国遴选8家企业参与。埃格林医药有幸受邀,董事长杜涛博士作为代表出席。我们虽然是一个成立仅两年的新兴生物药企,但在新冠治疗领域的突飞猛进受到了多方的关注。

 

中国、美国以及欧洲已经进入“后疫苗时代”,接种疫苗的人群超过65%-70%这个群体免疫的指标。但这并不等于今后没有感染病例。一方面,多方数据显示,新冠病毒不断变异, 疫苗的作用在递减;另一方面,接种疫苗后的突破性感染情况也受到越来越多关注。

 

美国药企辉瑞(Pfizer)研究发现,完成接种旗下新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫苗后半年,疫苗保护力将由88%降至47%,但预防住院及死亡率仍高达90%。

 

以色列使用辉瑞的mRNA疫苗,其有效率非常高,达到95%以上。但在疫苗注射率超过80%后,发生40%的突破性感染,其中有20%需要住院治疗,10%要进ICU进行强化治疗。美国洛杉矶一项近4万人的调查数据显示,突破性感染达到25%,住院率在1%-5%之间。

 

在医疗资源的消耗方面,美国的ICU床位数每10万人是35张,中国大概是每10万人有3张。从费用来看,美国进入ICU的病人费用是32万美元,普通住院治疗是7.5万美元。中国如果按照上述数据计算突破性感染的话,将是一个非常庞大的数据。一旦发生大的突破性感染,中国的治疗压力可见一斑。因此,新冠治疗药物对于患者的救治乃至整个社会的稳定, 都有极其重要的意义, 中国政府高度重视,纳入国家战略予以关注。

 

 

抗击新冠肺炎:我们埃格林在做什么?

 

从治疗角度来看,目前包括美国EUA在内的批准药物里,没有一个治疗新冠肺炎所导致的肺部炎症,而埃格林医药开发的产品就包括这个适应症。全球开发的治疗技术路径中,埃格林走的是抗炎这条代表性的路线,并且采取的是全新的抗炎机制。在开发策略领域中,我们选择在“高监管” 环境下进行开发,简单理解就是对标美国、欧洲、日本等较高的药监标准。我们认为,只有在严格的监管标准下开发的抗新冠肺炎药物才有可能在未来的患者普及率上有杰出表现。

 

 

 埃格林抗炎新药EG-009A的突破点在哪?


EG-009A将用于治疗由新冠病毒感染引起的细胞因子风暴。它是一个具有全新机理的抗炎药,主要用于治疗中重度新冠肺炎,以降低患者的死亡率。

 

EG-009A是一种选择性糖皮质激素受体调节剂。通过多重筛选1040种天然产物和FDA批准的药物,确定了EG-009A选择性调节具有临床意义的GR靶点基因,包括ENaC(上皮钠离子通道对上皮细胞液平衡起到重要作用)、FKBP5(与GR敏感性降低和抗性增加有关)和GILZ(抗炎或肿瘤发生)。这使得EG-009A具备很好抗炎作用的同时,可以避免继发性感染、股骨头坏死等副作用,且可用于长期治疗。

 

人类的抗体是对抗病毒的关键,但有时它们会“失控”,进而攻击自身的器官和组织。新冠病毒感染中期阶段,病毒大致上已停止复制,中重度患者出现过度活跃的免疫反应,,可能出现危害病人自身的“细胞因子风暴”(CRS)。EG-009A可以通过反式抑制,其中活化的单体GR与其他转录因子(如 NF-κB 和 AP-1)结合,防止其促炎基因的表达, 从而通过多靶点抑制过度的免疫反应, 抑制细胞因子风暴,如降低肿瘤坏死因子、IL-6、IL-1β和G-CSF等等因子来治疗中重度新冠肺炎。

 

EG-009A的特点和适应症

 

EG-009A的治疗方向为中重度新冠肺炎疾病。顾名思义,新冠病毒对肺部的感染非常明显,达到50%-80%。然而,FDA批准的10个EUA中,还未涉及到解决肺炎治疗的问题。埃格林医药EG-009A的切入点即在此。

 

我们此前和FDA开了两次沟通会,最后达成了EG-009A治疗终点的5项肺衰竭相关硬核指标,分别是:是否上呼吸机、是否使用高流量给氧、是否使用无创性的正压通气机、是否用体外膜肺氧合机(ECMO)以及是否出现其他典型的临床肺衰竭症状。

 

EG-009A有口服和肌肉注射两个剂型, 各有特色。两种剂型可以分别用,也可以联合使用。如先给起效快的注射剂,快速提高血液药浓度,然后用口服剂来保持血药浓度,方便患者使用。

 

在高监管环境下加速开发

 

埃格林医药之所以选择立足“高监管”市场的策略,主要有如下考量。作为预防性疫苗,WHO的准入会区分“高监管”与“低监管”国家的审核周期。如辉瑞在美国获批的疫苗,WHO用时一周时间批准。对于中国的疫苗,国药、科兴都花费了五六个月才拿到WHO认定。这首先是一个速度快慢的问题。

 

更加重要的是,WHO目前在治疗药品上没有一个成熟的互认机制,它对治疗药物的批准缺乏足够的影响力,后者实际上仍落后于很多国家的药监部门。而在国家与国家之间,治疗药物的互认是相对可行的,尤其是“高监管”地区批准的产品。就以香港来举例,如果一个药品在美国和欧洲两地获批,其在香港的注册申报会非常简单,大约几周时间即可上市。

 

除此之外,埃格林团队拥有五位FDA的前审评官员,在法规方面知识的积累支撑着我们走“高监管”路线,不是寻求WHO的准入,而是寻求FDA或EUA的批准。通过“高监管”的优势,我们可以避免产生一些不确定因素,加速走向全球。

 

总的来讲,我们新冠治疗药物的开发方向与国家战略相呼应,思路沿着临床价值链走,在“组合拳”道理中实施研发与推进,希望能在未被满足的治疗领域有所突破,为全球的新冠疫情防治做出贡献。