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行业动态
【转载】盘点:新冠口服药物竞赛加剧,国内企业崛起
来源:药融圈 时间:Nov,2021 浏览次数:519次

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在药融圈数据(www.pharnexcloud.com)团队的调研企业过程中,我们发现了一家十分低调的医药企业:上海谷森医药,在其现有软雾吸入平台基础上,mRNA吸入疫苗研发赛道上已冲在前列。软雾吸入剂头部企业:谷森医药加速开发mRNA等吸入疫苗。据悉,公司的新型口服RdRp新冠药物此前已经在紧锣密鼓开发;预计不久即将开展临床试验。



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2021年1月25日,南方科技大学理学院副院长、南方科技大学坪山生物医药研究院院长、南方科技大学生物医药研究院院长、化学系讲席教授张绪穆团队与中山大学医学院院长郭德银教授,携手广东省实验动物监测所副所长张钰,在《药物化学杂志》(Journalof Medicinal Chemistry)杂志发表了题为" Remdesivir Metabolite GS-441524 EffectivelyInhibits SARS-CoV-2 Infection in Mouse Models(瑞德西韦代谢物GS-441524在小鼠模型中有效抑制SARS-CoV-2感染)”的研究论文。论文中所研究的化合物GS-441524是瑞德西韦的活性代谢产物,这个核苷类似物在很多病毒中具有广谱的抗病毒活性,例如丙肝病毒、甲型流感、副流感、冠状病毒等。


南方科技大学张绪穆教授与中山大学医学院郭德银教授合作团队在对瑞德西韦或GS-441524进行了充分的研究后,开展了目标明确的改良——在同等或高于瑞德西韦药效的前提下,提高生物利用度,降低生产成本,为结束疫情提供有效的可口服的治疗药物。目前,根据瑞德西韦和GS-441524的结构,在张教授团队新设计合成的一批改良型化合物中,已发现候选化合物SHEN26。该化合物合成简单,成本可大幅降低,且生物利用度已达到。对于SHEN26的临床前研究正在紧张的进行中。相关事宜由安泰维生物医药公司运营;目前该候选产品已经于国内头部药企达成战略合作。



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众生睿创基于对呼吸系统和代谢性疾病病理生理的理解与洞见,聚焦于研发流感、禽流感、特发性肺纤维化和非酒精性脂肪肝炎(NASH)等重大疾患的全新疗法。有治疗NASH和呼吸系统疾病等多个创新药物处于临床前和临床阶段,其中国内首个获批临床治疗NASH的创新药物ZSP1601和首个治疗、预防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制剂ZSP1273已经分别进入临床II期、III期。官网在研产品线显示,抗新冠药物正在开发阶段。药融云数据,据悉为3CL蛋白酶抑制剂。



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埃格林医药研发的EG-009A已经获美国FDA和印度DCGI批准进入临床二期, 正在美国、印度, 巴西、阿根廷开展治疗中重症新冠患者的全球多中心临床试验。在美国FDA批准的10个EUA中,还未涉及到解决中重度肺炎治疗的问题。埃格林医药EG-009的切入点即在此。EG-009有口服和肌肉注射两个剂型, 各有特色。两种剂型可以分别用,也可以联合使用。如先给起效快的注射剂,快速提高血液药浓度,然后用口服剂来保持血药浓度,方便患者使用。
 
EG-009A是一种小分子具有全新机理的抗炎药(选择性糖皮质激素受体调节剂SEGRM)。新冠病毒感染中期阶段,病毒大致上已停止复制,中重度患者出现过度活跃的免疫反应,出现危害病人自身的“细胞因子风暴”(CRS)。EG-009A可以通过反式抑制,活化单体GR与其他转录因子(如 NF-κB 和 AP-1)结合,防止促炎基因的表达,从而通过多靶点抑制过度的免疫反应,如降低肿瘤坏死因子、IL-6、IL-1β和G-CSF等因子来抑制细胞因子风暴,治疗中重度新冠肺炎。
 
埃格林医药选择立足“高监管”市场环境下的开发策略. 简单理解就是对标美国、欧洲、日本等较高的药监标准。只有在严格的监管标准下开发的抗新冠肺炎药物才有可能在未来的患者普及率上有杰出表现。



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▲来源:盟科招股书展示的新药pipeline


MRX-18是一款蛋白酶抑制剂,目前处于临床前研究阶段。为数不多,拥有获批上市1类新药的盟科医药;即将科创板上市。



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安帝康生物科学家团队长期专注于抗感染领域小分子创新药研发。自公司创立以来,务实、高效的研发团队仅2年时间已经建立起包含8款候选药物的研发管线。中国专利授权2项,国际PCT专利申请多个。多位院士、行业专家深度参与,并提供全面的研发、临床支持。药融云数据显示,目前有口服3CL蛋白酶抑制剂正在推进中。



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2021年10月20日,华润双鹤创新事业部与美国Ligand制药公司(NASDAQ:LGND)达成协议,共同开发一款治疗新型冠状病毒肺炎COVID-19的口服小分子RNA聚合酶抑制剂药物,此药物使用Ligand的 BEPro技术,华润双鹤将有权获得此药物在亚洲主要区域的独家开发和商业化权利。BEPro技术是Ligand公司开发的最新一代前药技术,适用于改善核苷类抗病毒药物的口服给药疗效。核苷药物研发的技术难点在于如何提高其口服生物利用度和目标器官的靶向性。之前吉利德公司使用ProTide前药技术开发的Sofosbuvir等药物实现了引人注目的市场销售业绩,但ProTide技术适用于肝脏靶向,而BEPro技术开发的抗病毒药物具有良好的口服生物利用度和肺部靶向等特点,对于开发小分子口服新冠治疗药物具有潜在的临床治疗价值。


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2021年10月4日,君实生物(1877.HK,688180.SH)宣布与旺山旺水生物医药有限公司(旺山旺水)达成合作,将共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内[1]的临床开发和产业化工作。VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院中亚药物研发中心共同研发,并分别向中国和乌兹别克斯坦药品监管部门递交了临床试验申请。目前,VV116在国内及乌兹别克斯坦的临床试验申请已获批准。


临床前药效学研究显示,VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用(CellResearch (2021)0:1–3;https://doi.org/10.1038/s41422-021-00570-1)。在小鼠模型上,VV116和阳性对照药molnupiravir都可将肺部病毒滴度降低至检测限以下,二者均表现出较强的抗新冠病毒的功效。与remdesivir的这种磷酰胺酯(ProTide)前药不同,VV116是一个三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式,并且,其母体核苷的吡咯并三嗪碱基的C7位含有一个氘原子。临床前的药代动力学等研究结果显示,VV116具有很高的口服生物利用度,其口服吸收后,迅速代谢为母体核苷(VV116核苷),该核苷在体内组织能够广泛分布。药代性质是VV116有别于remdesivir最明显的特征之一,也是VV116口服有效的关键科学依据。


抗病毒药物目前由子公司君拓生物运营。



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2021年11月17日,先声药业集团(2096.HK)宣布与中国科学院上海药物研究所(上海药物所)等就抗新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)新药开发达成项目合作。候选分子具有成为新一代口服新冠特效药的潜力,对包括德尔塔毒株在内的多种新冠变异毒株均有很强的抑制作用。根据协议安排,先声药业将获得抗冠状病毒候选新药SIM0417系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。SIM0417针对SARS-CoV-2病毒复制必须的关键蛋白酶3CL,在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性。由于该蛋白酶的高度保守性,SIM0417对多种新冠变异株包括高传染性的德尔塔株有很强的抑制作用。


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3CL蛋白酶是新冠药物开发的热门靶点,结构高度保守,不会随着变异而变化



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真实生物成立于2012年,是一家集自主研发、生产和销售为一体的创新药研发企业。致力于抗病毒、抗肿瘤、心脑血管以及肝脏疾病等创新药物的研发。公司拥有丰富的新药管线,其中抗艾滋病1类新药阿兹夫定(Azvudine)于2021年7月获批上市,是全球首个双靶点抗艾滋病创新药,同时,阿兹夫定治疗新冠肺炎的三期临床试验正在中国、巴西和俄罗斯全力推进。


治疗非小细胞肺癌的1类新药甲磺酸哆希替尼已进入临床阶段。另有心脑血管治疗、长效艾滋病治疗等多个极具市场潜力的1类新药正在进行临床前研究。



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普克鲁胺是一种小分子口服AR抑制剂,具有我国自主知识产权。


普克鲁胺主要通过两种机制发挥作用:一是普克鲁胺可以抑制新冠病毒进入细胞的两个重要蛋白质,一个叫ACE2,一个叫TMPRSS2,普克鲁胺正是可以调节这两个蛋白质的水平,让它下降,这样会阻止病毒从细胞外进入细胞内进行复制;二是普克鲁胺可以抑制炎症因子风暴,降低死亡风险。


目前,普克鲁胺正在美国、巴西、南非、阿根廷、马来西亚、菲律宾等国家开展治疗轻中症新冠患者的III期全球多中心临床试验,初步临床数据预计今年底披露;同时也在美国、中国、菲律宾、巴西等国家进行治疗住院新冠患者的III期全球多中心临床试验,并于今年10月1日在美国的临床中心完成了首例患者入组及给药,该临床试验结果预计2022年上半年披露。


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FB2001是由前沿生物药业(南京)股份有限公司与中科院上海药物研究所共同研发的抗新冠病毒候选药物,该药物目前正在美国进行临床I期研究。


FB2001为蛋白酶抑制剂,是基于新型冠状病毒主蛋白酶三维结构设计合成的拟肽类化合物,靶点为新冠病毒的主蛋白酶 3CL,该靶点属于病毒中比较保守的区域。FB2001可有效阻断病毒复制,抑制子代病毒生成。据研发团队介绍:FB2001对新冠病毒具有很强的抑制活性,在动物体内展现出良好的药代动力学性质和安全性。FB2001的临床I期研究采用单中心、随机、盲法、对照设计,主要目的为:评价FB2001在人体的耐受性、安全性和药代动力学特性。



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主要在中国及美国运营的Insilico Medicine最近公开新冠病毒 3CL 蛋白酶抑制剂专利,涉及候选分子INSCoV-614(1B)。


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ASC09F(蛋白酶抑制剂+利托那韦复方)新药,新冠适应症正在开发中。除此之外,HIV适应症正在1期临床。


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