“10年,10亿美金,10%成功率”,10年前人们这样形容新药研发。
而在过去几年,AI技术在全球创新药领域大火,吸引众多玩家入行,让“AI赋能药物研发”在短时间里经历了兴起、饱和、内卷。
FDA收到基于机器学习的IND/NDA申请数量(数据来源:如图)
自2021年开始,FDA收到的关于AI赋能药物研发的IND申请也出现了陡增。远超2020年10倍的AI管线IND申请,预示着全球创新药研发已经来到了“新纪元”。
从FDA的数据也可以看到,2022年收到的AI新药NDA申请也可谓“拔地而起”,全球AI创新药研发开始大踏步进入高监管的临床试验阶段。
AI技术在药物发现阶段体现出的“降本增效”作用已经得到行业的一致认可,随着AI新药管线的整体推进,人们也开始好奇AI在临床试验阶段是否能继续发挥降本增效的作用?
AI技术在医药工业中的应用需要被科学定性,即AI不可能直接生产药物,而是需要与化学、生物学、医学等交叉学科的系统性结合,由AI赋能来找到更科学高效的临床试验方案,才能真正实现新药研发的“降本增效”。
具体到AI技术在临床阶段的应用,FDA通过收到的超300份AI临床研究申请中,总结出了该技术的“6大分析类型”与“9大分析目标”。
AI在临床研究中的分析类型与分析目标(数据来源:FDA官网)
分析类型中,有关于试验方法设计的结果预测、协变量选择与混杂变量调整、药物剂量模型,也有辅助临床试验进行的异常观察和结果检测、图像/视频/语音分析、真实世界数据表型/自然语言处理(NLP)。
通过以上途径,AI能够在试验前通过患者富积设计和风险分层/管理,以及合成对照组等组辅助建起受试者群体,并提前预测药物毒性、选择/优化剂量、设计服药依从性/遵守给药方案、评估终点/生物标志物,同时也能通过数据实现药物的上市后监控、发现再利用。
贴合到具体的临床试验流程中,AI可以在前期辅助筛选精准受试患者,并结合药物有效性与毒性的评估,给出依从性较高、剂量合理的试验方案。一方面,这能够帮助临床试验顺利、安全、有效的开展,保障试验的成功率,另一方面,也避免了不适合改疗法患者的“无效陪跑”,毕竟对患者而言时间比金钱更宝贵。
同时,在AI辅助下的临床试验具有较高的数字化特征,各类的数据信息与模型将可能被二次利用。不仅可以帮助药企继续监控药物上市后的各项数据,也能为创新药商业化销售时向医生提供整体性介绍信息,甚至能够作为药企、行业的宝贵真实世界数据模型,辅助未来更多的创新药研发。
我国临床CRO企业近5年来开始出现数字化转型意识,给AI技术的应用打好了“地基”。但环比全球,我国将AI技术真正应用到临床试验中的相关临床CRO或药物管线,却并不多。
以苹果为首的海外科技型大厂已陆续入局,前后也出现了AI优化临床试验方案、患者筛选、试验数据管理、数字孪生合成对照组等业务的相关创新型企业。以Unlearn AI、Mondel、Deep 6 AI、Notable Health、Quris、Trials.ai、Phastar等为代表的创新AI临床科技型企业受到海外资本市场的广泛亲赖,绝大部分均能在A轮就斩获数千万美元融资。
就目前国内的竞争格局来说,绝大部分企业依旧聚集在药物发现和临床前研究阶段。临床试验阶段的企业主要以埃格林医药、英矽智能、冰洲石科技等为代表的AI创新药企为代表,也有零氪科技、云深智药、焕一生物、普瑞基准、白星花科技等部分业务设计临床试验设计优化的创新企业。可以发现,专注于AI技术应用于临床试验的企业并不常见。
国内的AI技术似乎整体拥挤在药物发现和临床前研究阶段,那全球的创新药研发是否也是如此?
FDA收到AI新药的IND/NDA申请中AI技术的具体应用场景(数据来源:如图)
根据FDA统计的数据,令人意外的是,在递交IND/NDA的AI新药管线中,大部分应用均集中在临床研究阶段。2016-2018年期间的IND/NDA申请,均为在临床试验阶段应用AI技术的AI药物管线。尽管接下来的几年管线数量开始增多,临床研究的应用比例始终保持高位,2021年AI新药管线的陡增也可完全归结于AI技术在临床研究阶段的广泛应用。
那为何FDA披露的相关数据与我国当下AI新药的研发氛围竟有如此大的差距?
“逆转化科学”与“监管科学”是当前的两大重要短板。
传统的研发路径是将基础研究发现付诸实践的过程,通常从了解疾病的发病机制开始,然后找到对应靶点,然后根据靶点特性开发出针对性的药物,最后引用于患者。这个过程相当耗时且成本高昂。而“逆转化科学”则另辟蹊径,直接从患者出发,通过基因组学和临床表型分析,阐明临床观察的机制为基础,从而开发出有效的疗法。相比下,后者的研发效率更高,但需要开发者具备极高的临床经验和医学知识。
借助于AI技术,目前已经可以实现精准临床前模型选择和患者分层,有助于在进入临床试验前,从体外检测系统和动物研究的数据结果中,计算出在人体试验中的可行性的剂量梯度、给药频率和安全范围,减小候选药物在临床前和临床试验之间的差异。以及包括在同一种疾病的患者差异下,如何通过AI技术精准筛选出适合该疗法的受试患者,并合理制定临床终点,设计出科学合理的临床方案,这也同样需要逆转化科学意识驱动下的医学与生物学基础。
为确保药物开发安全、有效和符合伦理,“监管科学”是为其提供了指南和标准。高监管环境不断演变,以及新技术、新方法的层出不穷,让本就难以琢磨的监管机构再蒙上一层“神秘的面纱”。不论是自建法规监管团队,还是与拥有国际法规优势的CRO企业合作,亦或是看好AI技术在此方面的信息化、高效率、即时性等优势,监管科学必定是新药研发需要翻越的一座“高山”。
2023年6月16日-19日,临床界权威的国际药物信息大会(DIA)在苏州国际博览中心举办。会议期间,国内知名AI药企埃格林医药的首席医学官李长青博士,就“AI在临床研究中的应用”展开了分享。
李长青博士强调,未来创新药的临床研究将离不开“AI”、“医学”和“监管科学”这三大支柱。在AI方法的基础上,结合坚实的医学和生物学技术,并严格遵守监管科学指南,才能显著改善药物开发过程,降低时间成本,并提高成功结果的可能性。此外,三者的结合还可以促进个性化医疗的发展。根据患者的遗传和表型特征,为个别患者定制专属治疗方案,尤其对于当前新兴的基因疗法、免疫疗法来说,将更有机会开发出有效、安全的创新型疗法。
今年,埃格林医药从理念创新和实际行动中不断推进我国AI技术在临床中的应用。前不久,埃格林医药刚与20余年历史的老牌CRO博济医药达成战略合作,无疑是一个加速AI技术在国内临床试验阶段应用的里程碑事件,同时也开创了AI药企与CRO合作新模式。双方优势互补,埃格林利用自有的AI平台赋能CRO的临床设计,同时博济利用自身雄厚临床试验资源来服务国内外客户,这样一来,埃格林可通过不断训练模型达到更高的精准度,博济可借助AI赋能提升在CRO行业中的竞争力,二者将利用AI技术共同推进中国创新药物的高效临床研发和商业化。
当下AI技术在药物发现阶段的应用已较为普遍,不断传出AI发现新靶点和新分子的消息。也希望在国产创新药管线“高歌”进入临床试验阶段的今天,能有更多AI药企、临床CRO逐渐重视起AI技术在临床应用的意义与重要性。
推动我国的创新药事业从“AI赋能药物发现”走向完整的“AI赋能药物研发”。
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