COVC 2023第四届溶瘤病毒药物开发大会组委会有幸邀请到专家委员会成员埃格林医药CEO&前FDA的CMC审评专家杜新博士，他对肿瘤溶瘤病毒疗法在临床过程中存在的挑战、溶瘤病毒在血液瘤上的治疗效果与开发前景、CAR-T产品在复发难治性淋巴瘤中的应用前景以及国内自主研发的进展、企业在质量研究和工艺开发中需要注意的问题等方面进行了专业的分享。
杜新博士对生物制药和小分子产品有着丰富的经验。在到美国之前，他曾在西南大学和国家农业部工作，美国求学期间完成了从农业学到医药领域的转型，并进入FDA担任CMC审评专家，后就职于安万特、惠氏、诺华、BMS, NPS等制药公司，多次经历并购和被并购，具有独特的FDA和工业界相结合的药品注册监管经验，深知FDA和全球对药品开发、生产、 质量管理、临床设计和试验的法规, 有“FDA与工业界的跨界法规专家”之称。曾在一年内帮助公司获得两个生物药许可证的批准，占当年FDA CDER 批准的生物药许可证数量的一半；还获得了关键的生产许可批准，从而保存了超过1亿美元的产品库存和产品专营权。
Q：肿瘤溶瘤病毒疗法作为一种新兴的新型肿瘤治疗方法，目前在临床过程中存在哪些挑战？
杜新博士：
我认为目前肿瘤溶瘤病毒疗法在临床过程中最大的挑战是在CMC方面。作为一种新兴的肿瘤治疗技术，而且作为一种以病毒为主体的产品，溶瘤病毒产品结构复杂，生产测试、储存、运输和储存和临床使用等各个方面都比较难控制，极具挑战性。
我认为第二个挑战是目前溶瘤病毒产品还没有表现出具有突破性的疗效。从第一代溶瘤病毒产品到现在，在肿瘤治疗上的效果还没有充分表现出来，批准上市的溶瘤病毒产品也不多。希望在这个领域有较大的突破，从溶瘤病毒的作用机理和构造等各个方面，应用现有的各项新技术来加强溶瘤病毒的效力，促使溶瘤病毒尽快进入产品的爆发期。
第三个挑战是法规监管，尽管中国的CDE出了专门针对溶瘤病毒的指南，但其他监管机构,包括美国FDA，还没有这一类的指南。监管会在很大程度上影响溶瘤病毒的研发进程和能否上市。建立起合理实用的监管指南，充分了解和应用这些指南，才能保证溶瘤病毒产品研发的顺利进行。
Q：您看好溶瘤病毒在血液瘤上的治疗效果与开发前景吗？
杜新博士：
溶瘤病毒治疗在血液瘤上的治疗效果和开发前景正在研究中，尚未达到与固体肿瘤相同的成熟度，溶瘤病毒治疗在血液瘤上的应用仍在探索阶段, 潜力尚未被充分挖掘。
尽管溶瘤病毒治疗在血液瘤领域的研究相对滞后，但有一些潜在的前景和机会, 包括进行组合治疗和免疫激活。溶瘤病毒治疗可能与其他治疗方法，如化疗、免疫疗法和靶向疗法相结合，以增强治疗效果。溶瘤病毒也可以通过激活免疫系统来帮助身体抵抗肿瘤，在一些血液瘤类型中，增强免疫反应可能特别有帮助。
要充分发挥溶瘤病毒在血液瘤上面的治疗潜力，应该解决好溶瘤病毒的使用途径，特别是静脉注射。现在可以静脉注射的溶瘤病毒产品还不是很多，研发出好的可以静脉注射的溶瘤病毒产品，才会促进溶瘤病毒在血液瘤上面的进一步发展。
Q：请您谈谈CAR-T产品在复发难治性淋巴瘤中的应用前景以及国内自主研发的进展？
杜新博士：
CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）在复发难治性淋巴瘤的应用前景非常有希望，并且已在临床试验中取得显著进展。例如，Yescarta和Kymriah已被FDA批准用于治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。这些治疗方法在一些患者中取得了长期缓解，并为难以治疗的患者提供了新的希望。
国内在CAR-T细胞疗法领域已经取得了重要进展，国内CAR-T细胞疗法的研发和临床试验在国际上己处于领先地位，临床研究的数目基本和美国持平。尽管国内自主研发的产品被批准上市的还不多，临床项目己快处于爆发的阶段。
Q：溶瘤病毒因为独特的产品性质，对监管和企业CMC开发都带来了挑战。您认为在质量研究和工艺开发中，企业需要注意哪些方面的问题？
杜新博士：
溶瘤病毒治疗因其独特的产品性质，在监管和企业CMC开发中确实面临挑战。为了保证溶瘤病毒产品顺利地研发和上市，做溶瘤病毒产品的企业应该注意以下这些方面。
对产品的特性，结构和作用机理有更深刻的了解和掌握。有了对产品充分的了解，才能制定出适宜的生产工艺技术和测试方法。
开发有效的病毒生产工艺，包括选择合适的宿主细胞、培养条件、病毒收获和纯化方法。确保工艺的稳定性和可伸缩性，以满足潜在的市场需求。
病毒纯化和浓缩，从生产中获得高纯度和高滴度的溶瘤病毒样品，最大程度地去除其他杂质成分，包含其他细胞组分、杂质或宿主细胞DNA。特别是在保证产品病毒纯度和活性的条件下，尽量避免和去除其他病毒，以确保最终产品的质量。
质量控制和分析方法，鉴别和量化病毒样品的质量非常重要，开发适当的分析方法，包括效力，纯度和稳定性的分析方法来保证产品质量和一致性。
病毒效力和稳定性，确定和保证病毒的毒力很重要，溶瘤病毒的有效性与其感染和杀死肿瘤细胞的能力相关，开发方法来修改病毒以增强其毒力，同时，增强和维持病毒在人体内的效力也很重要。确保病毒产品的稳定性也是一个重要问题，尤其是在长期储存和运输中，保证病毒在不同温度、冻结-解冻周期和存储条件下的稳定性。
生产合规性，遵守监管要求，建立合理的质量标准和有效的质量控制体系，确保产品的一致性和合规性。
法规与监管，在产品的研发过程中，需要随时了解和掌握法规与监管要求，保持与监管机构的紧密合作，提供详细的证明材料来保证研发和上市申报的顺利进行。
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