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小埃论药
伟大的创新药一定紧系临床需求,也谈老药新用
来源:埃格林 时间:Nov,2021 浏览次数:324次

2021年10月28日,美国FDA批准的一款新药震动了全球的医药市场。艾尔建(Allergan)公司研发的Vuity获批上市,用于治疗老花眼。Vuity滴眼液的主要成份是1.25%的毛果芸香碱,这是一个具有祖爷爷辈份的药物分子。目前全球有近18亿老花眼患者,占全世界78亿总人口的23%。老花眼曾被认为是老年人正常的生理变化,未曾想到老花眼也是可以被治疗的一种疾病,而能治疗老花眼的药物居然不是什么全新分子或全新疗法。华尔街分析人士指出,Vuity滴眼液在上市后第三年的销售额将不少于20亿美元。Vuity滴眼液的发明意义不亚于当年辉瑞发现伟哥可以治疗人类的勃起功能障碍(ED)。

 

为现有药物寻找新用途的过程被统称为“老药新用”。这并不是一个新概念。1988年的诺贝尔生理学-医学奖的获得者詹姆斯·布莱克(James Black)就曾提出 “发现新药的最优选择是从老药入手” 。然而,老药新用包含多层涵义,包括药物再发现(Drug Rediscovery)、药物再利用(Drug Repurposing)和药物再定位(Drug Repositioning)。其中,前二者的定义相对宽泛,指发现药物的新用途,包含剂型、剂量和适应症上的变化;药物再定位则更注重在现有药物中探索全新适应症。在创新靶点赛道阻塞,各项资源稀缺和临床价值倍受关注的今天,如何挖掘老药的价值,去填补未被满足的临床需求,并产生社会价值势必成为改良型新药研发的主要方向,基于再定位的老药新用会是医药创新的一个新主题。


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表1:老药新用的不同英文定义

 

药物的再利用作为一个行之有效的开发策略已被全球的监管机构重视。根据2018年FDA的年度新药审评报告的内容,其中明确指出“从FDA已经批准的药物中扩展新适应症,比开发一个全新药物的成本低得多并且同样有效”。在FDA对改良型新药的申请类型统计中,新剂型和新给药方案占比最多,分别为29%和24%,但针对新适应症的再定位老药新用的申报数量仅占总申报量的4%。

 

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图1:2020年FDA改良型新药申请提交类型统计


在国内的药品监管法规中,改良型新药也有类似的分类,包括2.1类针对原料的改良、2.2类针对制剂改进、2.3类研究复方制剂和2.4类开发新的适应证。这四类中,前三类都是与现有药物的已批适应症对比临床优势,只有2.4类新药是针对新适应症。然而,国内企业对现有药物的在利用还是以制剂改进为主,在总申报数量的54%,而针对新适应症的改良则只有21%。因此,不难理解为何老药新用在很多人眼里只是给药途径和给药方案的改进。值得注意的是,自2016年国内改良型新药注册分类出台以来,虽然2.2类的改良药仍占大多数,但针对新适应症的2.4类药物的申报数量正呈逐年上升趋势。


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图2:2016-2019年国内改良型新药各类别的申报总量


 

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图3:2016-2019年中国改良型新药申报数量变化(按类别)

 

毕竟,能将一个现有药物用于全新适应症(first in disease)的开发存在一定难度,但在日常实践中也不乏成功的案例。例如,米诺地尔被开发用于治疗溃疡,但在早期试验中,该药物被证明是一种血管扩张剂,并被重新用于治疗严重的高血压。在这之后,米诺地尔在做抗高血压药的药效试验时,发现其有产生意外毛发生长的副作用,又被重新定位用于治疗脱发。

 

很多再利用药物的成功发现属于偶然,新适应症发现源于研发过程中表现出的脱靶效应。然而,已经批准的药物进行重新定位也可用于新的适应症,其中较典型的是沙利度胺:它在 1950 年代被批准用于治疗孕妇怀孕初期呕吐,而后经历了“海豹胎”事件黯然下市。但研究者并未放弃对该药的探索,他们在沙利度胺的基础上开发出了新一代IMiD药物来那度胺,2006年重新定位用于治疗多发性骨髓瘤。来那度胺在针对多发性骨髓瘤治疗的出色临床效果使其迅速跻身该治疗领域一线用药,并成为全球销量最高的抗肿瘤药物。该原研药的全球销售额也从2007年的7.74亿美元一路飙升至在2018年的96.85亿美元(见图4)。

 

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图4:2007-2018年来那度胺全球销售额

 

由此可见,现有药物的重新定位是一个循序渐进的过程,这类研究不如基因编辑等新兴疗法那么具有诱惑力或时髦性,因为它并不会产生令人兴奋的基因结构,所以人们更倾向于认为老药新用的疗法只是提供了一个附加的改进。然而这种观点有失偏颇,单克隆抗体的新用就是一个很好的例子。它已经从癌症被新用到了多发性硬化症上,可以有效地增强免疫系统的功能,以保护机体免受疾病产生的退化作用的影响。这是从老药新用研究中派生出来的一种新的治疗机制,这显然是一种很具有临床价值的创新。

 

得益于大数据分析、计算机模型和高通量筛选等技术的进步,今天,我们可对候选药物进行系统性和数据导向性的搜索。此外,人类基因组计划提供了遗传基础方面的大量信息,包括基因调控、蛋白质结构和药物靶标相互作用,这为药物再利用带来了巨大的机会。计算能力和数据共享能力的进步,可以赋能研究者以更系统的方式为现有化合物开发新适应症,使药物的发现不再依赖于偶然发现和观察,使老药新用的策略从以往的被动研究转向主动研究。

 

安全性 - 药物使用的底线

全新药物即使通过了临床前的毒理测试,在临床阶段还要面临意想不到的不良反应,而已获批的药物可以很大程度地降低这样的风险。由于用于再开发的药物已经通过临床前测试和早期临床人体试验,安全性已经得到验证,从而降低了因安全问题而失败的风险。此外,已上市的药物某些机理相对清晰,这对新适应症的开发更具有指导意义。

 

随着生命科学的发展和研发技术的进步,新机制新靶点日新月异,自2014年PD-1的推出,到2017年的CAR-T,再到2020年的mRNA,短短6年间产品迭代迅速。全新药物的开发固然有其技术上的突破优势,但透过光鲜的科技外衣,回归药物使用的本质,还是在于能否安全有效地缓解或治愈病症,而非一味地赶时髦。

 

速度 – 与病魔赛跑

与昂贵且耗时的传统药物研发相比,药物再发现具有明显的速度优势。因为,再利用药物的安全性和质量在之前的研究和长期使用中已经得到了验证,并积累了大量的数据,可降低不良反应发生的风险,因此,老药新用的候选药物可以比全新药物更快的开始临床试验。据统计,传统新药的研发周期为约12~16年,而重定位药物开发一般只需6年。这个明显优势有利于应对一些紧急突发的大规模公共卫生事件,为及时缓解事件对社会和经济造成的影响争取时间。

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图5:全新药物研发和药物重新定位的研发周期与成本对比

 

目前很多疾病无药可治,很多患者仍在忍受病痛的折磨,加快药物研发速度,无疑是造福社会的好事。随着如今大数据和AI技术的赋能,使老药新用的侯选药物筛选更高效和精准,必将推动老药新用研究更快地发展。

 

成功率 – 检验效率的金标准

传统研发的候选药物筛选通常要对接近5000~10000个化合物进行测试和筛选。然后还要经历一系列临床前测试环节,例如,体外和体内筛选、化学优化、药理、毒理、安全性评估等。每个环节都存在一定的失败风险,因此总体研发失败风险增大。而重新利用候选药物已经在临床前模型中,以及至少在早期临床试验中已经证明足够安全,从而开发风险显著降低。具统计,传统开发的成功率通常低于10%,而老药新用策略的预计成功率高达 30% 。

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图6:传统药物研发和药物再定位的流程比较

 

老药掘金的关键是解决未被满足的临床需求

临床价值是药物研发的导向,但只重视临床疗效而不关注临床需求也会造成同质化竞争问题,导致创新资源的浪费。根据中国CDE的数据显示,近5年来,国内60%的临床研究资源都集中在肿瘤、内分泌和消化系统疾病。PD-1和PD-L1药物研发更是异常火热,企业扎堆同一靶点、同一适应症的现象不胜枚举(见图7),CDE的数据显示仅肺癌适应症的申请企业就达42家。同样的现象也出现在KRAS G12C药物研发领域。当KRAS靶点被认为可以突破后,针对KRAS G12C的药物研发便迅速成为国内药企争相抢占的热门,短短两年间国内便有36家企业涌入赛道。可让人始料不及的是,由于KRAS G12C突变率在亚裔(结直肠癌4.3%)特别是中国人中很低(结直肠癌2.5%),该赛道瞬间变得异常拥挤,后期产品撞车的机率可想而知。这种只追时髦,而不在乎临床需求的做法只会延缓中国新药创制的速度,浪费研发资源。


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图7:中国PD-1与PD-L1同个适应症申报情况

 

一边是热闹的热点追逐,而另一边却还有巨大的未被满足的临床需求亟待填补。这类病症目前无药可治或无法得到有效治疗,老药新用对于解决这类病症也发挥着巨大的作用。以干眼症为例,随着手机和电脑的普及和人们生活习惯的改变,不良用眼习惯导致干眼症成为一个患病率极高的症状(中国发病率21%-30%,美国发病率14%,欧洲发病率14%-33%),这也导致巨大临床需求的产生。环孢素原先是用于抑制器官移植产生的排异反应,后来经过重新定位,成为首个用于治疗重度泪液缺乏型干眼症的药物-Restasis(丽眼达),上市之后很好的填补了临床上对干眼症解决方案的需求,在患者得到治疗的同时企业也因此获得了丰厚的市场回报,丽眼达自2003年上市以来尽管受到后来新药的挑战,但仍然独占鳌头很多年,2019年的全球销售额达到12亿美元(见图8)。

 

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图8:2019年全球九大干眼症药物销售额

 

因此,我们从Restasis等药的成功能得到两点启示:首先,无论是传统新药还是老药再利用的研发,都要以临床需求为出发点,针对没有可用治疗方案的症状开发药物,填补现在未满足的临床需求,或满足现护理标准(SoC)所未满足的剩余临床需求(包括改善生活质量类的需求)。其次,Restasis和Vuity都属于应用多年的老药,但其针对新适应症的再开发,同样能成功地战胜全新药物,成为市场领导者。

 

结语

很多老药经常被人忽略,就如深埋地下的宝藏。它的价值体现在既能保证安全性和提升研发速度,同时,也能降低研发成本和提高成功率。更为重要的是需要用经过再开发后成为有临床治疗价值的新药,以治疗有迫切临床需求的全新适应症(first in disease),填补未满足的临床需求和产生社会价值。从企业的视角出发,应立足长远,善于找准未来产品上市时的临床需求,而非追捧时下热点,以最快最安全有效的方式去满足市场。